Paxlovid 启示：复方制剂的再次成功--大众医药网

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Paxlovid

最近在对抗Covid-19中名声大噪的Paxlovid是一款复方制剂，由两种活性成分nirmatrelvir和ritonavir组成。这两种化合物都可以被视为peptidomimetics（拟肽）。Nirmatrelvir是其中真正的抑制病毒作用的活性物质，它通过抑制起关键作用的3C样蛋白酶（3C-like protease， 3CLPRO，亦称MPRO）来实现干扰病毒的复制和繁殖。

然而Paxlovid的递送方式是通过口服，尽管作为拟肽的nirmatrelvir相对于经典多肽药物来说，其酶促降解的稳定性得到显著增加，但仍然避免不了口服生物利用度不高的命运。出于这种考虑，药物研发人员在Paxlovid中加入了第二种活性物质ritonavir。虽然ritonavir最初也是名声显赫，作为 HIV 蛋白酶抑制剂开发，但实践中它却很少被单独用作抗病毒药物。

在绝大多数情况下，ritonavir是以其他蛋白酶抑制剂（例如nirmatrelvir）的增强剂的身份出现在药物之中的。Ritonavir可以抑制肠道、肝脏和其他部位的P450-3A4 (CYP3A4) 酶。[1]CYP3A4通常会代谢像nirmatrelvir这样的蛋白酶抑制剂。而Ritonavir的功效正在于，它可以高度结合并抑制 CYP3A4，因此像防弹衣一样起到对于其他蛋白酶抑制剂（例如nirmatrelvir）的保护作用。Paxlovid之所以选择ritonavir作为第二种药物活性物质，正是出于这种考虑，从而实现了口服递送的方式。

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药物联合疗法

由于包含两种API，因而Paxlovid可被视作联合疗法（Combination therapy）的一种体现。

联合疗法是使用一种以上药物（medication）或方式（modality）的疗法。通常是指使用多种疗法来治疗单一疾病，而且通常所有疗法都是药物疗法（尽管它也可能涉及非医学疗法，例如药物和谈话疗法相结合来治疗抑郁症）。狭义上的“药物联合疗法”（pharmaceutical combination therapy）可以通过开具处方/服用多种单独的药物来实现，或者使用含有一种以上活性成分的剂型（例如固定剂量组合）。Paxlovid推荐剂量为两片 nirmatrelvir（每片150mg nirmatrelvir），外加一片含 100 mg的 ritonavir，每天两次口服，连服5天。另一个术语polypill (复方制剂) 似乎更能清晰地界定一种以上的API出现在同一制剂中的情况。

需要强调的是，这里的复方制剂指的是按照固定比例的固定计量组合制剂FDC (fixed-dose combination)，而非药房中的pharmacy compounding方式为特定患者配置的复方药物。FDC即可以是两种（或两种以上）活性物质混合在一剂制剂中，也可以是不同的活性物质通过不同的制剂形式包装在同一包装之中。前者如感冒和流感药物Codral Original Cold & Flu tablets，单个片剂中包含500 mg 对乙酰氨基酚（paracetamol）、30 mg 盐酸伪麻黄碱（pseudoephedrine hydrochloride）；后者如溃疡药Nexium Hp7，包含三剂单独药剂：20 mg 埃索美拉唑（esomeprazole）、500 mg 克拉红霉素（clarithromycin）和500 mg阿莫西林（amoxicillin）。

以FDC为代表的联合疗法是许多疾病的重要治疗方式，包括癌症、心血管疾病和传染病。使用针对多个治疗靶点的药物组合，可以用来改善治疗反应、减少耐药性的发展，或减少不良事件。人们对开发新药的组合越来越感兴趣。用联合疗法治疗的病症包括结核病、麻风病、癌症、疟疾、艾滋病和其它传染病。Paxlovid正是紧急针对Covid-19而问世的。联合疗法的一个主要好处是它们减少了耐药性的发展，因为病原体或肿瘤不太可能同时对多种药物产生耐药性。

▌ 心血管疾病

复方制剂最初的适应症包括心脏病、中风和其它心血管疾病。《柳叶刀》杂志的一篇社论指出，四成分组合药物（阿司匹林、β-blocker, lipid-lowering, ACE inhibitor）可将心血管风险降低约 75%。[2]除此之外，FDC还被认为是解决某些心脑血管病患者（包括高血压患者）服药负担高、依从性问题，以及处方药临床有效性问题的潜在方案。[3]FDCs 还具备结合不同治疗方法的累加效应的特性，而不必明显增加个别药物的剂量，即实现1+1>2的效果。因为增加剂量的做法可能会增加它们的副作用，并可能降低常规护理的依从性[4]。

▌ 2型糖尿病

2型糖尿病的一线药物通常是二甲双胍（metformin），如果患者未能达到目标 HbA1c 水平，随后开始额外的口服抗高血糖药。针对2型糖尿病的FDC 包括磺酰脲 (SU，sulfonylurea) 和二甲双胍、二甲双胍和阿卡波糖、DPP-4（二肽基肽酶 4）抑制剂（例如维格列汀vildagliptin）和二甲双胍、噻唑烷二酮 (thiazolidinedione) 和二甲双胍、阿格列汀 (alogliptin) 和吡格列酮 (pioglitazone)（图2）、钠-葡萄糖转运蛋白 2 (SGLT2, sodium-glucose transport protein 2) 抑制剂和二甲双胍的药物，以及 SGLT2 抑制剂和二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制剂。[5]其中含有二甲双胍/DPP-4 抑制剂，以及二甲双胍/SGLT2 抑制剂的 FDC被认为特别为二甲双胍提供了互补的作用机制，可以改善血糖控制。

常见2型糖尿病FDC

▌ 呼吸疾病

在哮喘患者中，联合使用皮质类固醇 (ICS，corticosteroids) 和长效β受体激动剂 (LABA，long-acting β agonists) 的治疗策略被视为预防哮喘发作最有效和安全的方法。[6]

例如与氟替卡松 (fluticasone，一种糖皮质激素) 相比，氟替卡松 (fluticasone) 和沙美特罗 (salmeterol，一种LABA) 的 FDC 对哮喘患者的缓解作用更为有效。[7]

▌ HIV

WHO 认可使用含有替诺福韦(tenofovir)/拉米夫定(lamivudine)/多替拉韦(dolutegravir) 的 FDC药物TLD，因为它们具有更高的耐受性和有效性、更低的耐药风险、更低的停药率和更少的药物相互作用。[8]

▌ 抗生素耐药性

抗生素耐药性（antibiotic resistance）问题是人类在对抗病原微生物的战争中面临的一个日益严峻的挑战，这通常与抗生素处方不当相关，例如过量服用抗生素，或者因为抗生素剂量不够而导致。例如β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类等），它们的活性结构β-内酰胺四元环导致这类抗生素成为耐药性的重灾区。β-内酰胺四元环因为可以同受体的亲核试剂，例如丝氨酸侧链的羟基发生共价反应，而使这些受体蛋白无法介导细菌细胞壁的合成，因此阻断了病原微生物对人体的感染过程。但也正因为β-内酰胺的这种活性，也遭致了它们的不稳定性，被细菌 β-内酰胺酶开环而失活，这种现象在一定程度上导致了β-内酰胺类抗生素的耐药性。

针对这种现象，药物研发人员在β-内酰胺类抗生素（例如阿莫西林，amoxicillin）中添加了增强剂物质，诸如clavulanic acid（克拉维酸，也有使用克拉维酸钾盐的情况），对抗生素的内酰胺环给予足够的保护。阿莫西林和克拉维酸（钾）的组合用于治疗由细菌引起的感染，包括耳朵、肺、鼻窦、皮肤和泌尿道的感染。阿莫西林属于青霉素类抗生素的药物。它的作用是阻止细菌的生长。克拉维酸属于一类称为β-内酰胺酶抑制剂的药物。它的作用是防止细菌破坏阿莫西林。

通过阿莫西林与克拉维酸的化学结构对比不难发现，它们都含有关键的β-内酰胺四元环结构。对于阿莫西林来说，这个四元环是克敌制胜的法宝，而增强剂克拉维酸的内酰胺四元环，则是“舍车保帅”的武器，为的是同试图破坏阿莫西林的细菌 β-内酰胺酶“对子”，从而为阿莫西林大杀四方保驾护航，颇有些“我以我血荐轩辕”的豪情。虽然荣誉最终归于阿莫西林，但克拉维酸却用“寄意寒星荃不察”的气概成全了前者。

阿莫西林和克拉维酸的组合有片剂、咀嚼片、缓释片剂和口服混悬剂（液体）。

03
FDA对复方制剂的指南

FDA在其指南文件Codevelopment of Two or More New Investigational Drugs for Use in Combination中指出：申请人需要证明他们所提议的活性物质的特定组合的合理性。如果提议的组合是基于有效的治疗原则，固定组合产品FDC将被认为是可接受的。需要注意的是，这份指南针对的是IND组分构成的FDC，而非那些已经获批的药物重新组合而成的FDC。

只有当FDC中的活性物质的组合相对于其任何单一物质具有优势时，这样的组合才能被证明是合理的。FDC中的每种活性物质都应在治疗时被明确指出，并且确保使用正确的剂量。应记录组合的作用机理（例如加成additive/协同synergistic作用）。

与开发单独药物相比，FDC的开发在安全性和有效性方面的信息较少。由于FDC通常会提供较少的有关单个IND的信息，因此与单个药物的临床开发相比，它可能会带来更大的风险。鉴于这种担忧，FDA 认为FDC开发通常应满足以下所有情况：

FDC组合旨在治疗严重的疾病或病症。

使用该FDC组合应该有很强的生物学原理作为理论支持（例如，药物抑制同一分子途径中的不同靶标，或者发病机制中的不同步骤；同时抑制主要途径和代偿途径；或在不同的结合位点抑制相同的靶标，从而降低耐药性，或允许使用较低剂量以尽量减少毒性等）。

对组合和单个IND的活性进行全面的非临床表征，或对已建立的生物标志物进行的短期临床研究表明，该组合可能比现有疗法提供显著的治疗进展，并且优于单个药物。非临床模型应证明该组合具高度活性，并提供比单个药物更强的活性、更持久的反应（例如，延迟耐药），或更好的毒性特征。

应该有强烈的证据表明，单个IND无法实现被单独被开发（例如，针对疾病的单一疗法会导致耐药性，FDC组合中的一种或两种药物，在单独使用时预计只能产生非常有限的活性）。

FDA 建议申办者在开始FDC临床开发之前就联合开发的适当性咨询 FDA。

— 总结 —

联合疗法药物在短期内可能看起来比单一疗法更昂贵，但如果使用得当，它会带来显著的节省，并且实现更低的治疗失败率、更低的病死率、比单一疗法更少的副作用、更慢的耐药性发展。Paxlovid是联合疗法最新的成果之一，随着对病理学研究的深入，以及药物相互作用认识的发展，未来会见证更多更高效更加安全的联合疗法药物。