武田莫博赛替尼国内上市,EGFR20外显子突变药物开发进展盘点--大众医药网
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武田莫博赛替尼国内上市,EGFR20外显子突变药物开发进展盘点


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2023年1月11日,武田中国官方宣布,旗下肺癌创新治疗药物琥珀酸莫博赛替尼胶囊(Mobocertinib)获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体(EGFR)20号外显子插入突变(EGFR ex20in)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。


2021年9月15日,莫博赛替尼获FDA批准上市。早前,莫博赛替尼获FDA优先审评资格、突破性治疗以及快速通道资格和孤儿药认定,是全球首个也是唯一获批治疗EGFR 20号外显子插入突变晚期NSCLC的口服靶向药物。2021年7月,莫博赛替尼在中国的上市许可申请(NDA)正式获得NMPA受理,并被纳入优先审评程序,同年10月,莫博赛替尼获CDE突破性疗法认定。时隔一年半,莫博赛替尼终于在国内获批。


莫博赛替尼是一种有效的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),专门设计用于选择性靶向EGFR和人类EGFR2(HER2)外显子20插入突变。EGFR 20号外显子插入突变是非小细胞肺癌(NSCLC)中的一种罕见突变,在中国,EGFR 20号外显子插入突变发生率约占所有NSCLC的2.3%。由于目前市场上尚无批准的针对EGFR 20号外显子插入突变的靶向药物,患者存在非常迫切的临床需求。


莫博赛替尼此次获批是基于一项国际多中心1/2期临床研究结果,旨在评估口服莫博赛替尼在包括携带EGFR 20号外显子插入突变在内的NSCLC患者中的安全性、药代动力学及疗效。经独立审查委员会评估,莫博赛替尼在既往接受过含铂化疗的EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者中显示了具有临床意义的缓解,患者总缓解率(ORR)达到28%,疾病控制率(DCR)78%,中位缓解持续时间(mDoR)延长至15.8个月,中位无进展生存期(mPFS)提高到7.3个月,患者中位总生存期(mOS)突破至20.2个月。


EGFR基因突变包括了多种不同的突变类型,但对于EGFR 20外显子插入突变的患者,能够选择的治疗药物非常局限。据悉,全球已有多家企业布局EGFR20号外显子插入抑制剂,已上市的药物除莫博赛替尼外,还有强生的埃万妥单抗JNJ-61186372,于2021年5月获FDA批准上市。


此外,近年来,中国也加大了针对这一亚型治疗的研究。目前,除已在中国上市的莫博赛替尼外,迪哲医药DZD9008、大鹏/再鼎医药CLN-081、君境生物的AP-L1898、福沃药业的FWD1509、壹典医药的HTMC-0503、鞍石生物PLB1004均在针对于这一突变开展临床试验。另外,处于临床前阶的还有Lengo/Blueprint的LNG-451、Scorpion的STX-721、同源康医药的TY-4028。


处于临床阶段相关药物的研发进展如下:


名称/代号:埃万妥单抗JNJ-61186372
企业:强生


2021年5月,FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw,JNJ-61186372) 上市,用于治疗铂类化疗后进展的EGFR 20外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。


Amivantamab是靶向EGFR和cMet的双特异抗体,属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物。该项批准基于 CHRYSALIS 研究数据,该研究是一项多中心、非随机、开放标签、多队列的临床试验(NCT02609776),纳入了 81 名在铂类化疗中或治疗后疾病进展的 EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 的患者。结果显示,中位随访9.7个月后, 客观缓解率(ORR)为40%,其中完全缓解率CR为4%,部分缓解率PR为36%,中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率为74%。


名称/代号:DZD9008
企业:迪哲医药


2023年1月10日,迪哲医药宣布旗下舒沃替尼片(DZD9008)的新药上市申请获NMPA受理并纳入拟优先审评,用于既往接受过铂类化疗、携带EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成人患者。DZD9008是国内该领域中进展最快的药物。


舒沃替尼是迪哲自主研发的一款口服、针对多种EGFR突变亚型的高选择性酪氨酸激酶抑制剂,是迄今为止肺癌领域首个且唯一获中美双“突破性疗法认定”的国创新药,也是首个获上市受理的针对EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的中国原研创新药。


此次申请基于舒沃替尼首个中国注册临床研究(悟空6,WU-KONG6),其结果在2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会公布:截至2022年7月31日,由盲态独立中心评估委员会(BICR)评估确认的肿瘤缓解率(cORR)为59.8%,针对基线伴稳定、无症状脑转移的EGFR ex20in突变患者cORR达48.4%。在2022年ASCO大会上,迪哲医药公布了在100 mg BID剂量水平的亚组中,总缓解率(ORR)也达到了41%,中位mDoR超过21个月,中位PFS为12 个月。


名称/代号:CLN-081
企业:再鼎医药


CLN-081是再鼎医药正在研发的一款口服小分子不可逆的EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂。2020年12月,再鼎医药从Cullinan Pearl Corp获得在大中华区独家开发和商业化CLN-081的权利。目前CLN-081针对EGFR ex20in NSCLC的开发进度为临床2期。


CLN-081 是一种新型的口服三代 EGFR-TKI,针对EGFR ex20in NSCLC患者。CLN-081于2022年ASCO大会公布的多中心Ⅰ/Ⅱa期试验结果,显示了其对于EGFR ex20in晚期非小细胞肺癌的疗效。总体人群ORR为38.4%,PFS期为10个月,DOR期为10个月,100 mg BID队列中ORR为41%,PFS期为12个月,DOR期>21个月。


名称/代号:AP-L1898
企业:君境生物


AP-L1898(项目代号“JS111”)是一种靶向非常见突变EGFR的小分子抑制剂,由君实生物子公司君境生物开发。目前,AP-L1898正在开展针对EGFR 20外显子插入突变的晚期非小细胞肺癌的1/2期临床研究,以评估该药物的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的剂量递增、剂量扩展和疗效。


在临床前研究中,AP-L1898不仅保持了抑制T790M等EGFR常见变异的活性和对野生型EGFR的选择性,同时对三代EGFR抑制剂不敏感的外显子20插入突变也有效。


名称/代号:FWD1509
企业:福沃药业


FWD1509(福沃替尼)是福沃药业自主研发的治疗EGFR 20外显子插入突变的非小细胞肺癌靶向创新药物,于2021年1月7日获得美国FDA 的IND许可,并于2021年5月31日获得NMPA临床批件。2021年9月,FWD1509首例受试者成功入组,目前试验正在开展中。


FWD1509是一种口服的小分子EGFR不可逆抑制剂,可强效抑制各类EGFR ex20插入突变,并且对EGFR常见突变(L858R、ex19del)和耐药突变(T790M)均有较强抑制活性。同时FWD1509对野生型EGFR抑制活性较低,具有较好的安全治疗窗口。另外,FWD1509能够高效地透过血脑屏障(BBB),进而用于治疗EGFR突变型NSCLC的脑转移。在多个临床前研究中,FWD1509可抑制多种EGFR ex20插入突变的肺癌细胞的增殖,展示出良好的安全性和抗肿瘤疗效。


名称/代号:HTMC-0503
企业:壹典医药


HTMC0503是一款由上海壹典医药科技开发有限公司自主研发的新型EGFR-酪氨酸激酶抑制剂,可以直接作用于EGFR胞内蛋白酪氨酸激酶,阻碍EGFR下游信号通路的传导,从而抑制肿瘤细胞的生长。HTMC0503目前正在开展一项评价其在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步抗肿瘤活性的I期临床试验。


HTMC0503片对于EGFR罕见突变(ex20in、G719X、S768I、L861Q)以及HER2 ex20in都有一定的治疗潜力。相较于现有的一、二、三代EGFR抑制剂耐药,理论上也有希望从HTMC0503获益。


名称/代号:PLB1004
企业:鞍石生物


PLB-1004(安达替尼)是鞍石生物科技公司自主研发的、具有全球知识产权的表皮生长因子受体(EGFR)小分子抑制剂,拟治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。2019年12月13日,该药的新药研究申请(IND)获得NMPA承办。2020年2月,该药获得临床试验默示许可拟用于治疗非小细胞肺癌,目前正在招募组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性(IIIB/IIIC/IV 期)EGFR ex20in突变型 NSCLC 患者。2022年7月,该药物向美国FDA提交IND申请,开启全球化进程步。


PLB1004正在开展针对EGFR/HER2 20外显子插入突变非小细胞肺癌患者的1期临床研究。试验数据显示,药物具有良好的疗效和安全性,同时数据显示肺癌脑转移患者能够获益。PLB1004治疗EGFR 敏感突变(19 外显子缺失突变以及 21外显子L858R突变)非小细胞肺癌患者的临床试验也正在进行中,另外,PLB1004全球多中心临床试验即将在美国开展。


小结:EGFR 20外显子插入突变亚型占EGFR突变的4%~10%,其对既往的EGFR靶向药、化疗、免疫治疗等都没有理想的效果,预后很差。针对肺癌EGFR ex20in 突变这一曾经无药可用的突变类型,此次莫博赛替尼的上市为这类患者提供了新的治疗选择。


期待中国同类型自研创新药早日推进,惠及更多患者。


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