武田莫博赛替尼国内上市，EGFR20外显子突变药物开发进展盘点--大众医药网

2023年1月11日，武田中国官方宣布，旗下肺癌创新治疗药物琥珀酸莫博赛替尼胶囊（Mobocertinib）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变（EGFR ex20in）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

2021年9月15日，莫博赛替尼获FDA批准上市。早前，莫博赛替尼获FDA优先审评资格、突破性治疗以及快速通道资格和孤儿药认定，是全球首个也是唯一获批治疗EGFR 20号外显子插入突变晚期NSCLC的口服靶向药物。2021年7月，莫博赛替尼在中国的上市许可申请（NDA）正式获得NMPA受理，并被纳入优先审评程序，同年10月，莫博赛替尼获CDE突破性疗法认定。时隔一年半，莫博赛替尼终于在国内获批。

莫博赛替尼是一种有效的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门设计用于选择性靶向EGFR和人类EGFR2（HER2）外显子20插入突变。EGFR 20号外显子插入突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中的一种罕见突变，在中国，EGFR 20号外显子插入突变发生率约占所有NSCLC的2.3%。由于目前市场上尚无批准的针对EGFR 20号外显子插入突变的靶向药物，患者存在非常迫切的临床需求。

莫博赛替尼此次获批是基于一项国际多中心1/2期临床研究结果，旨在评估口服莫博赛替尼在包括携带EGFR 20号外显子插入突变在内的NSCLC患者中的安全性、药代动力学及疗效。经独立审查委员会评估，莫博赛替尼在既往接受过含铂化疗的EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者中显示了具有临床意义的缓解，患者总缓解率（ORR）达到28%，疾病控制率（DCR）78%，中位缓解持续时间（mDoR）延长至15.8个月，中位无进展生存期（mPFS）提高到7.3个月，患者中位总生存期（mOS）突破至20.2个月。

EGFR基因突变包括了多种不同的突变类型，但对于EGFR 20外显子插入突变的患者，能够选择的治疗药物非常局限。据悉，全球已有多家企业布局EGFR20号外显子插入抑制剂，已上市的药物除莫博赛替尼外，还有强生的埃万妥单抗JNJ-61186372，于2021年5月获FDA批准上市。

此外，近年来，中国也加大了针对这一亚型治疗的研究。目前，除已在中国上市的莫博赛替尼外，迪哲医药DZD9008、大鹏/再鼎医药CLN-081、君境生物的AP-L1898、福沃药业的FWD1509、壹典医药的HTMC-0503、鞍石生物PLB1004均在针对于这一突变开展临床试验。另外，处于临床前阶的还有Lengo/Blueprint的LNG-451、Scorpion的STX-721、同源康医药的TY-4028。

处于临床阶段相关药物的研发进展如下：

名称/代号：埃万妥单抗JNJ-61186372
企业：强生

2021年5月，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-61186372) 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR 20外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。

Amivantamab是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物。该项批准基于 CHRYSALIS 研究数据，该研究是一项多中心、非随机、开放标签、多队列的临床试验（NCT02609776），纳入了 81 名在铂类化疗中或治疗后疾病进展的 EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 的患者。结果显示，中位随访9.7个月后，客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率为74%。

名称/代号：DZD9008
企业：迪哲医药

2023年1月10日，迪哲医药宣布旗下舒沃替尼片（DZD9008）的新药上市申请获NMPA受理并纳入拟优先审评，用于既往接受过铂类化疗、携带EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成人患者。DZD9008是国内该领域中进展最快的药物。

舒沃替尼是迪哲自主研发的一款口服、针对多种EGFR突变亚型的高选择性酪氨酸激酶抑制剂，是迄今为止肺癌领域首个且唯一获中美双“突破性疗法认定”的国创新药，也是首个获上市受理的针对EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的中国原研创新药。

此次申请基于舒沃替尼首个中国注册临床研究(悟空6，WU-KONG6)，其结果在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布：截至2022年7月31日，由盲态独立中心评估委员会（BICR）评估确认的肿瘤缓解率（cORR）为59.8%，针对基线伴稳定、无症状脑转移的EGFR ex20in突变患者cORR达48.4%。在2022年ASCO大会上，迪哲医药公布了在100 mg BID剂量水平的亚组中，总缓解率（ORR）也达到了41%，中位mDoR超过21个月，中位PFS为12 个月。

名称/代号：CLN-081
企业：再鼎医药

CLN-081是再鼎医药正在研发的一款口服小分子不可逆的EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂。2020年12月，再鼎医药从Cullinan Pearl Corp获得在大中华区独家开发和商业化CLN-081的权利。目前CLN-081针对EGFR ex20in NSCLC的开发进度为临床2期。

CLN-081 是一种新型的口服三代 EGFR-TKI，针对EGFR ex20in NSCLC患者。CLN-081于2022年ASCO大会公布的多中心Ⅰ/Ⅱa期试验结果，显示了其对于EGFR ex20in晚期非小细胞肺癌的疗效。总体人群ORR为38.4%，PFS期为10个月，DOR期为10个月，100 mg BID队列中ORR为41%，PFS期为12个月，DOR期＞21个月。

名称/代号：AP-L1898
企业：君境生物

AP-L1898（项目代号“JS111”）是一种靶向非常见突变EGFR的小分子抑制剂，由君实生物子公司君境生物开发。目前，AP-L1898正在开展针对EGFR 20外显子插入突变的晚期非小细胞肺癌的1/2期临床研究，以评估该药物的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的剂量递增、剂量扩展和疗效。

在临床前研究中，AP-L1898不仅保持了抑制T790M等EGFR常见变异的活性和对野生型EGFR的选择性，同时对三代EGFR抑制剂不敏感的外显子20插入突变也有效。

名称/代号：FWD1509
企业：福沃药业

FWD1509（福沃替尼）是福沃药业自主研发的治疗EGFR 20外显子插入突变的非小细胞肺癌靶向创新药物，于2021年1月7日获得美国FDA 的IND许可，并于2021年5月31日获得NMPA临床批件。2021年9月，FWD1509首例受试者成功入组，目前试验正在开展中。

FWD1509是一种口服的小分子EGFR不可逆抑制剂，可强效抑制各类EGFR ex20插入突变，并且对EGFR常见突变（L858R、ex19del）和耐药突变（T790M）均有较强抑制活性。同时FWD1509对野生型EGFR抑制活性较低，具有较好的安全治疗窗口。另外，FWD1509能够高效地透过血脑屏障（BBB），进而用于治疗EGFR突变型NSCLC的脑转移。在多个临床前研究中，FWD1509可抑制多种EGFR ex20插入突变的肺癌细胞的增殖，展示出良好的安全性和抗肿瘤疗效。

名称/代号：HTMC-0503
企业：壹典医药

HTMC0503是一款由上海壹典医药科技开发有限公司自主研发的新型EGFR-酪氨酸激酶抑制剂，可以直接作用于EGFR胞内蛋白酪氨酸激酶，阻碍EGFR下游信号通路的传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。HTMC0503目前正在开展一项评价其在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步抗肿瘤活性的I期临床试验。

HTMC0503片对于EGFR罕见突变（ex20in、G719X、S768I、L861Q）以及HER2 ex20in都有一定的治疗潜力。相较于现有的一、二、三代EGFR抑制剂耐药，理论上也有希望从HTMC0503获益。

名称/代号：PLB1004
企业：鞍石生物

PLB-1004（安达替尼）是鞍石生物科技公司自主研发的、具有全球知识产权的表皮生长因子受体（EGFR）小分子抑制剂，拟治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。2019年12月13日，该药的新药研究申请（IND）获得NMPA承办。2020年2月，该药获得临床试验默示许可拟用于治疗非小细胞肺癌，目前正在招募组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性（IIIB/IIIC/IV 期）EGFR ex20in突变型 NSCLC 患者。2022年7月，该药物向美国FDA提交IND申请，开启全球化进程步。

PLB1004正在开展针对EGFR/HER2 20外显子插入突变非小细胞肺癌患者的1期临床研究。试验数据显示，药物具有良好的疗效和安全性，同时数据显示肺癌脑转移患者能够获益。PLB1004治疗EGFR 敏感突变（19 外显子缺失突变以及 21外显子L858R突变）非小细胞肺癌患者的临床试验也正在进行中，另外，PLB1004全球多中心临床试验即将在美国开展。

小结：EGFR 20外显子插入突变亚型占EGFR突变的4%~10%，其对既往的EGFR靶向药、化疗、免疫治疗等都没有理想的效果，预后很差。针对肺癌EGFR ex20in 突变这一曾经无药可用的突变类型，此次莫博赛替尼的上市为这类患者提供了新的治疗选择。

期待中国同类型自研创新药早日推进，惠及更多患者。