日前，PDC领域的领头羊PeptiDream宣布分别与默沙东和礼来达成合作和许可协议，以发现和开发针对多个药物目标的新型肽偶联药物（peptidedrugconjugate，PDCs），两项合作总金额超33亿美元。
多家跨国药企伸来橄榄枝
PeptiDream&默沙东
2022年12月22日，默沙东和PeptiDream签订协议，基于PeptiDream的药物发现和开发平台技术PDPS（肽发现平台系统）来发现和开发新的PDCs，PeptiDream将收到一笔预付款，并在未来可能会收到总额高达21亿美元的开发、批准和销售里程碑费用。除此以外，公司还有权获得基于商业化后净销售额的销售使用费。默沙东将负责这项计划中PDCs的所有开发工作
PeptiDream&礼来
2022年12月26日，礼来和PeptiDream签订协议，基于PDPS平台，PeptiDream将负责多肽的发现和优化工作，而礼来负责有效载荷的发现和优化及此次合作中PDC产品的开发工作。PeptiDream将获得一笔预付款，并可能会收到总额高达12.35亿美元的开发、批准和销售里程碑费用。除此以外，PeptiDream公司还有权收取商业化后销售的特许权使用费。
PeptiDream成立于2006年，公司基于其独特的药物发现和开发平台，已生成数万亿肽库，并从库中高效地筛选出有前景、高选择性的非标准环肽。PDC药物作为PeptiDream公司的布局重点，目前已有多个项目在研。PeptiDream已与多家跨国药企合作，包括礼来、默沙东、罗氏、诺华、强生、盐野义等。我们不禁要问，PDC药物为何有如此魅力，引得多家跨国药企纷纷伸来橄榄枝？
PeptiDream合作企业（图源：PeptiDream官网）
什么是PDC？PDC即多肽偶联药物，结构与抗体偶联药物（ADC）相似，由多肽、细胞毒性药物和连接子三部分构成。与ADC相比，区别只是归巢装置有所不同（将抗体换成了靶向多肽）。PDC将细胞毒素以提高局部浓度的形式靶向递送至患病组织，减轻非疾病组织中的毒性效应，从而减轻不良反应，达到增效减毒的目的。由于将抗体换成了多肽，所以与ADC相比，PDC具有分子量小、更易透过血管和组织、且免疫原性低等特点。
另外，与ADC相比，PDC的细胞毒性药物选择范围更广。PDC可以选择阿霉素、紫杉醇等毒性相对较低且普遍应用于临床的化疗药物作为毒性弹头，载药量也更高。而ADC的细胞毒性分子则主要局限在MMAE、DM-1等极少数高毒候选品种。
在安全性方面，PDC在体内的半衰期一般较短，而且由于分子量小并亲水通过肾脏可以快速排出，因此对提高安全性非常有利。
在生产工艺上，相较于抗体，多肽的生产工艺更简单、成本更低，因此基于多肽研发的PDC生产过程也更简便、易于规模放大。
尽管PDC药物有诸多优势，但其赛道仍处于早期阶段，目前全球仅两款PDC药物获批上市。第一款是诺华子公司AdvancedAcceleratorApplicationsS.A开发的Lutathera，它是第一款肽受体放射性核素治疗（PRRT）药物，于2018年1月获FDA批准上市，用于生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的治疗。
Lutathera是一款镥（lutetium）177（Lu-177）标记的生长抑素类似物肽。其作用机理是通过与生长激素抑制素受体的细胞结合而起作用，该生长抑素受体可存在于某些肿瘤上。在与这些受体结合之后，药物进入细胞，通过辐射来损伤肿瘤细胞。
第二款获批的PDC药物是Oncopeptides公司研发的Pepaxto（melflufen），于2021年2月获FDA批准上市，用于与地塞米松联用治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。此次批准是基于一项关键性II期临床试验（HORIZON）结果。HORIZON试验中，共有157例复发/难治性MM患者接受了Pepaxto与地塞米松联合治疗，对其中97例先前已接受了至少四项疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、靶向CD38的单克隆抗体）的患者进行疗效评估，总缓解率（ORR）达到了23.7%，中位缓解（DOR）持续时间为4.2个月；对全部157例患者进行了安全性评估，最常见的不良反应是疲劳、恶心、腹泻、发热和呼吸道感染。
而在名为Ocean-3的III期临床试验中，治疗组无进展生存期（PFS）和ORR都优于标准治疗泊马度胺，但是在生存期上，Pepatxo表现却不如泊马度胺（Pepatxovs泊马度胺：19.7个月vs25个月）。而且在接受Pepaxto和类固醇地塞米松治疗的患者组，死亡风险比泊马度胺组还要高10%。
Ocean-3的试验结果直接导致Pepaxto于2021年10月退市。至此，Pepatxo从获批上市到“生命结束”，在市场上仅仅呆了8个月。
Pepaxto的失败并没有浇灭国内外一众药企的积极性。目前PDC赛道进展如何？
PDC赛道，国内外进展如何？目前在PDC赛道上比较领先的多为海外公司，除PeptiDream和Oncopeptipes外，还有Angiochem、BicycleTherapeutics、CybrexaTherapeutics等代表企业。
Angiochem和国内药企盛诺基联合开发的SNG1005目前处于III期临床阶段，进展靠前。SNG1005能够穿透血脑屏障，其将紫杉醇与氨基酸短肽偶联，能够将紫杉醇特异性递送至脑部。II期临床研究结果显示，SNG1005在治疗乳腺癌脑转移患者颅内和颅外的治疗中，SNG1005的临床获益率分别达到了77%和86%。
BicycleTherapeutics公司有三款PDC在研产品，分别是BT1718、BT5528和BT8009，均处在临床I/II期开发阶段。
其中BT1718是一款靶向1型基质金属蛋白酶（MT1-MMP）的PDC，该蛋白酶在多种肿瘤中过表达。BT1718由特定的双环肽分子通过可裂解的二硫键与MD1细胞毒素偶联而成，目前正处于I/IIa期临床试验中。
BT5528是一款针对EphA2靶点的改良性PDC。EphA2在前列腺癌、肺癌、食管癌等肿瘤中大量表达，其表达与肿瘤患者预后不良、转移潜能增加和生存期降低相关。BT5528有望克服ADC靶向EphA2所带来的重大安全问题。
BT8009是一款靶向nectin-4的PDC，I期临床研究中展现了优秀的抗肿瘤活性。不过其安全性存疑，与直接竞争对手Padcev（一款靶向nectin-4的ADC药物）相比，优势不够明朗。目前正处于I/II期临床试验中。
CybrexaTherapeutics的CBX-12是一款基于公司独有的alphalex平台技术开发的PDC药物。其通过依赖性pH插入肽(pHLIP)实现靶向酸性组织。一般来说，肿瘤的特征之一就是酸性微环境。而CBX-12可将一种强效的细胞毒素exatecan（依喜替康），特异性递送至低pH值环境的细胞中。
临床前研究表明，相较于单独使用exatecan，CBX-12在多种肿瘤模型中显示更强大的肿瘤抑制作用。在使用未结合的exatecan治疗中，模型动物一致出现显著的体重减轻或波动，而CBX-12对体重影响较小，显示了CBX-12的耐受性优势。目前CBX-12正在开展I/II期临床研究。
国内PDC药物研究进展虽落后于国外，但也有几家公司开始崭露头角，如同宜医药、泰尔康生物、主流源生物等。
同宜医药凭借核心技术平台BESTTM开发的PDC药物CBP-1008，是一款全球首创的双配体药物偶联物。2021年ASCO会议上，同宜医药报告了CBP-1008的Ia期研究数据，入组的18例标准治疗失败的晚期实体瘤患者，CBP-1008总体安全性可预测、可控制、可管理、未观测到超出预期的不良事件，未发生药物导致死亡的不良事件。目前正在进行Ia期临床试验。
泰尔康生物主要开发以GPCRs为靶点的PDC类药物，目前进度最快的两款产品Tye-1001与Tye-1002均针对肿瘤开发。其中Tye-1001为广谱抗肿瘤偶联药物，临床前研究显示，Tye-1001能够有效地抑制肿瘤细胞生长；Tye-1002为受体靶向偶联药物，研究显示，Tye-1002能有效地抑制肿瘤细胞生长，目前正在开展动物试验。
主流源生物利用其先进独特的PDC以及多功能肽药物筛选、优化平台，开发了一系列具有一类新药潜质的多肽药物。其核心产品靶向CXCR4的多肽偶联药物MB1707正在美国和澳洲进行I期临床试验，有望为CXCR4高表达的肿瘤患者带来新的希望。
结语综上，PDC药物整合了多肽药物的优势，具备更广的产业基础和临床价值。与ADC相比，PDC药物分子量小且亲水性高，易通过肾脏快速排出，有助于提高药物的安全性。
与小分子药物相比，PDC药物则具有精准靶向及可控释放药物的优势，可以显著提高治疗效果，同时也可以降低毒性，提高治疗窗口。
不过PDC药物也存在挑战和门槛，如与单抗相比，多肽的组织特异性以及肿瘤靶向性稍有逊色，进而给靶向肽的筛选增加了难度。
另外PDC的缺陷之一是其循环稳定性差，会很快被肾脏清除；因此研发出具有靶向功能的穿膜肽技术、提高靶向肽的细胞穿透能力和稳定性是PDC目前亟需解决的问题。总之，PDC前景可期，但其技术仍有可以继续优化的空间。
