S1PR靶点全球及中国竞争格局分析

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原创：加菲猫 
2019年3月26日，美国FDA同意诺华开发的西尼莫德上市，用于治疗复发型高发性硬化症成年人患者的治疗，囊括病例孤单综合征、复发减缓型多发性硬化症和活动性继发停留型高发性软化症。这是美国FDA同意的第二个鞘氨醇-1-磷酸受体（Sphingosine-1-phosphate receptor，SIPR）休养剂，也是首款医治继发停顿型高发性硬化症的上市药物。小编垄断药渡数据库梳理了SIPR靶点寰球及海内互助名堂，供大家参考。 
医治SPMS首款上市药物——西尼莫德 
 
图1. Siponimod份子机关式 
 
西尼莫德症结性临床执行及后果 
NCT号：NCT01665144（EXPAND钻研） 
 
估计西尼莫德片往年在海内上市 
 
S1PR靶点概述 
S1P 介导旌旗灯号传送到生物膜上的G蛋白偶联受体大约直接作用于胞内受体，从而在介导炎症反馈、过敏反应以及问鼎免疫细胞的迁徙、增殖、分解等方面施展特殊浸染[1] 
作为G卵白偶连受体眷属中成员之一，当前在哺乳动物中发明5种不同的S1PR亚型( S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4与S1PR5，也喻为EDG1、EDG5、EDG3、EDG6和EDG8)[2-3]。S1PR1-3 宽泛表述于种种组织，S1PR4主要在淋巴系统和血液系统中表白，S1PR5 主要在中枢神经体系中讲明[4] 
S1P可通过与细胞外面的S1P受体联合，使受体内陷，威胁淋巴细胞回巢，打败淋巴细胞自外周淋迎合及次级淋巴器官的外流，禁止淋巴细胞到达炎性危害或移植物的位子，具备免疫调控的感化[5] 
S1P信号通路参预多种自己免疫病的孕育发生发展，如多发性软化症、琐屑性红斑狼疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等 
 
图2.S1P代谢蹊径及S1PR介导信号通路提示图[5] 
S1PR靶点寰球2款上市药物均来自诺华 
 
备注：按最高研发阶段统计药物数量 
S1PR靶点进入临床研发阶段药物总计16个 
 
备注：按最高研发阶段统计药物数目 
全世界启示S1PR靶点齐集在诺华、BMS和强生三家公司 
 
S1PR靶点进入病例阶段药物研发公司 
S1PR靶点首要汇合在本身免疫性疾病和炎症 
S1PR靶点进入病例阶段开发药物多汇合在高发性硬化症，目前有2款上市药物； 
用于治疗溃疡性结肠炎与斑块状银屑病的药物最高研发阶段离别处于病例III期和临床II期 
 
S1PR靶点进入病例阶段药物启示适应症 
芬戈莫德、西尼莫德用于医治多发性硬化症估计于2019年在国外获批上市，姑苏康乃德自立开荒的CBP-307用于医治中重度克罗恩病与溃疡性结肠炎处于临床II期研发进展速率较快，处于国际第一梯队。 
 
药渡对付S1PR靶点全球及中国赛道赏析 
诺华先后上市S1PR靶点药物进一步安稳并精简MS举世市场份额，医治MS第三款同靶点药物力争上市，S1PR靶点药物未来搅动MS市场格式 
S1PR靶点上市药物盘点 
今朝全球上市的S1PR调治剂囊括芬戈莫德和西尼莫德，均来自诺华。芬戈莫德作为第一代S1PR调节剂，受体决议性低。由于芬戈莫德冲动S1PR3，临床表现惹起心动过缓、房室传导阻滞等不良反响。西尼莫德作为第二代S1PR调节剂，行进S1PR亚型决意性，为S1PR1和S1PR5两重打动剂，减轻心脏不良反馈，同时在淋巴细胞削减症方面优于芬戈莫德 
作为S1PR靶点首个获批治疗RRMS的上市药物，芬戈莫德在环球市场销售额持续倏地增进，2018年猛增至33.41亿美元，成为MS举世市场贩卖排名第二的重磅药物。诺华为进一步安稳并裁减MS市场份额，同时避开自家同款药物协作，主推西尼莫德医治SPMS（MS患者80%-85%开头病程中为RRMS，个中有80%的RRMS可进展为SPMS），预计将成为诺华旗下又一款举世发卖额上10亿美元的重磅药物 
新基旗下的Ozanimod同样为S1PR1和S1PR5两重感动剂，作为治疗MS的第三款S1PR靶点药物，上市之路略显升沉。2018年2月，申请NDA收到美国FDA的回绝受理秘密书（理由：该药NDA中的病例前和临床药理学有部分，FDA传播鼓吹该局部证据不足以继续对其进行检察），新基透露表现将进行该药物及其主要活性代谢物CC-112273的桥接临床前钻研。与前两款上市药物比照，FDA准许上市要求显着加强。2019年6月EMA接受新基提交Ozanimod医治RRMS成人患者营销受权申请，估量Ozanimod本年在欧盟首批 
S1PR靶点全球分工样式阐发 
S1PR靶点病例开荒纠合本人免疫性疾病和炎症，尤为MS研发分工激烈；诺华深耕S1PR靶点气力薄弱，新基与强生旗下同靶点制造品若获批上市，未来将与诺华一争上下 
从S1PR调治剂类型剖析，涵概S1PR激动剂、S1PR部份打动剂、S1PR拮抗剂，全球进入临床阶段注定的S1PR感动剂计算9个，S1PR拮抗剂2个，提高药物份子对S1PR1抉择性和活性是该靶点首要存眷点 
从S1PR靶点环球睁开病例试验顺应症剖析，该靶点首要集合在自己免疫性疾病和炎症医治范围，顺应症汇合在高发性软化症、银屑病、红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病等。颇为是高发性硬化症赛道上搜聚2款上市药物、1款NDA药物、5款临床在研药物，处于饱与状态，赛道拥堵。溃疡性结肠炎与克罗恩氏病进入病例开辟前期阶段，无望成为该靶点后续获批顺应症 
从S1PR靶点研发公司赏析，诺华(芬戈莫德、西尼莫德)、新基(Ozanimod)与强生(Ponesimod)三家公司出产品将来将扩大S1PR靶点治疗多发性软化症全世界市场份额，竞相联系该市场 
S1PR靶点国外分工花式综合 
国内S1PR靶点临床斥地药物斥逐本人免疫和炎症，诺华将周全抢占海外多发性软化症市场份额，苏州康乃德开辟的CBP-307研发进度处于国际第一梯队 
国际S1PR靶点开发药物首要在自身免疫性疾病与炎症治疗范畴，启示适应症斥逐在多发性硬化症、溃疡性结肠炎 
芬戈莫德与西尼莫德在海外提交上市要求，无望往年获批。若CDE今年核准西尼莫德在国内上市，将与FDA坚持同步，为海外MS患者带来福音 
诺华将片面抢占国际多发性软化症市场份额 
苏州康乃德自主研发的CBP-307医治中重度克罗恩病/中重度溃疡性结肠炎处于临床II期，研发进度处于国际第一梯队 
缩略语： 
1、鞘氨醇-1-磷酸受体 Sphingosine-1-phosphate receptor, S1PR2、多发性硬化症 Multiple sclerosis, MS3、活动性继发进展型多发性软化症 Active secondary progressive MS, SPMS4、复发缓解型高发性软化症 Relapsing remitting MS, RRMS5、临床孑立综合征 Clinical isolated syndrome, CIS6、确证致残搁浅 Confirmed disability progression, CDP7、内皮细胞分化基因 Endothelial differentiation gene, EDG 
参考文献： 
[1] Cyster, J. G. Chemokines,sphingosine-1-phosphate, and cellmigration in secondary lymphoid organs. Annu.Rev. Immunol.,2005, 23:127-159. 
[2]Lee, M. J. et al. Sphingosine-1-phosphate as a ligand for the G protein-coupled receptor EDG-1. Science, 1998,279, 1552-1555. 
[3] 李忠堂等，鞘氨醇-1-磷酸-1型受体决意性配体钻研搁浅，中国新药杂志, 2014, 23(7), 802-818. 
[4] Lynch,K.R., et al. Sphingosine-1-phosphate chemical biology. Biochim Biophys Acta, 2008, 1781,508?512. 
[5] 白洁等，鞘氨醇-1-磷酸信号通路关系的药物研究搁浅，药学学报, 2016,51(12), 1822-1828.