1、膳食补充剂有潜力治疗NAFLD
新研究显示，姜黄提取物(turmeric extract)BCM-95展示了预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的潜力。BCM-9是种膳食补充剂，它强化了姜黄素(curcumin)的递送形式，姜黄素是一种天然存在的植物多酚。BCM-95的成分包括纯姜黄素和姜黄精油，能确保游离姜黄素的高度生物利用度。这项研究结果发表在《Physiological Reports》上。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)正在许多国家成为最常见的慢性肝病，在美国大约有7500万到1亿的NAFLD患者，在中国亦是慢性肝病的主要负担之一，其治疗方法非常有限。NAFLD包括一系列慢性肝脏疾病，其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是最具侵袭性的类型。NAFLD和NASH的病因仍然未完全阐明，目前的标准护理是减肥和健康饮食，还没有FDA批准的治疗方案，所以还存在很大的医疗需求。
在这项研究中，研究者利用小鼠模型，设立了4臂实验来检验姜黄素对NAFLD的作用。结果表明，补充膳食姜黄素减少了炎症、氧化应激和肝脂肪变性，从而减缓了NAFLD的进展。研究者认为，姜黄素减少肝脂肪变性的作用也减缓了更严重的NASH的进展，关键脂肪生成酶(pACC / ACC)和脂质转运蛋白ApoB100的增加证明了这一点。在治疗和预防模型中，BCM-95都降低了肝纤维化的分子标志物水平，并显著降低了肝细胞炎症以及肝损伤的血清标志物(AST和ALP)。除此之外，研究者还观察到成纤维细胞生长因子(FGF)水平降低，它与肥胖和超重人群的肝脏对血糖控制的抗性相关。
2、HBV新药获FDA快速通道资格
Assembly Biosciences近日宣布，美国FDA已授予ABI-H0731快速通道资格，用于治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者。ABI-H0731是Assembly公司的口服HBV核心蛋白抑制剂，目前正在两项2a期临床试验中进行评估。快速通道资格通常授予治疗严重疾病的在研药物，并且有临床前数据和/或临床资料证明该药物具有解决未满足的医疗需求的潜力。获得快速通道资格的药物让其开发者能与FDA进行更频繁的交流，以讨论药物的发展计划和审查过程，这往往使得药物能够尽早获得FDA批准。
全世界有超过20亿人受HBV感染，据估计每年还会新增5000万感染者。在现在身患慢性乙型肝炎(CHB)的2.4亿人中，有大部分患者来自亚洲和非洲。CHB可能会发展成为肝硬化和肝衰竭，它是导致肝细胞癌的主要原因。目前可用的抗病毒治疗可以控制病情，但不能治愈疾病。即使在长期治疗下，患者仍然很有可能发展为肝硬化和肝癌，因此还有巨大的医疗需求。
ABI-H0731是种高选择性、强效、多核心蛋白变构调节剂(CpAMs)，它对HBV复制周期中核心蛋白发挥作用的多个关键点有影响，能抑制对HBV生存有重要作用的蛋白的活性，以及干扰HBV复制的多个环节，从而发挥抗病毒作用。
Assembly最近开始了两项多中心、随机、安慰剂对照的ABI-H0731 2a期临床试验，目前正在多个地点招募受试者。其中ABI-H0731-201“病毒抗原试验”正在招募HBeAg阳性的HBV患者，其病毒载量已经被标准护理的核苷疗法所抑制。患者将被随机分配，每日接受ABI-H0731或安慰剂以及核苷类似物治疗6个月。该试验将与单一的核苷疗法比较HBV S抗原和HBV E抗原的下降程度，并评估疗法的安全性和耐受性。在ABI-H0731-202“病毒载量试验”中，正在招募的HBeAg阳性HBV患者尚未接受过核苷疗法，他们将被随机分配，每日接受ABI-H0731或安慰剂与恩替卡韦(entecavir)的联合治疗6个月。该试验将评估与单独的恩替卡韦相比，联合用药的抗病毒效力(对病毒DNA的抑制)以及安全性和耐受性。
3、1期临床结果积极，Poxel计划启动2期试验
Poxel公司近日宣布了针对PXL770的1b期临床试验的积极结果，其中包括了多重剂量递增(MAD)和药物相互作用研究。PXL770是种best-in-class的腺苷单磷酸激活蛋白激酶(AMPK)的直接激活剂。AMPK参与脂质代谢、葡萄糖平衡和炎症等诸多方面，因其在多种代谢途径中的调节作用，靶向AMPK为包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在内的多种慢性代谢性疾病的治疗提供了良好切入点。由于结果积极，公司计划进行2a期概念验证性临床试验。
NASH的特征是脂肪在肝脏中积聚，并诱发炎症和纤维化。在中国一些地区的NASH流行率可高达27%。在美国NASH患者人数也高达1600万。在没有得到有效治疗的情况下，NASH可能会诱发包括肝癌在内的严重肝脏问题。
MAD试验包括48名受试者，评估了PXL770的安全性，耐受性和药代动力学(PK)，患者分为6个剂量组(60mg至500mg)，每天给药一次或两次持续10天。PXL770直至最高剂量都耐受良好，没有严重的不良事件或因其导致的戒断。除了MAD试验之外，研究还测试了药物相互作用，检测了罗苏伐他汀(rosuvastatin)与PXL770的作用。罗苏伐他汀是一种有机阴离子转运多肽(OATP)转运蛋白的探针底物，它是一种他汀类药物，可引起药物PK相互作用。该研究给12名受试者每天一次施用250mg剂量的PXL770和标准剂量的罗苏伐他汀。结果表明，PXL770和OATP底物之间没有药物PK相互作用。
4、发现FXR上游激酶，有望成为肠肝疾病新生物标志物
近日，来自美国UIUC等多个研究机构的研究组发现，src磷酸化类法尼醇受体(Farnesoid-X-Receptor，FXR)对胆汁酸(BA)稳态至关重要，由src介导的FXR磷酸化有潜力成为BA相关肠肝疾病的治疗靶标和生物标志物。论文发表在《自然》子刊《Nature Communications》上。
FXR是核受体超家族的一员，主要表达在肠道系统之中，参与胆汁酸代谢与胆固醇代谢等重要环节，它通过转录控制许多肠肝基因，其中包括肠道FGF19，它编码一种能强烈抑制肝脏BA合成的激素，因此FXR在维持BA稳态中发挥重要作用。但目前，对于FGF19受体激活后信号是如何传递至细胞核内，以及FGF19是否调节FXR功能在很大程度上仍属未知。
src是种非受体酪氨酸激酶，在这项研究中，研究者显示了src能响应餐后FGF19，对FXR的酪氨酸67(Y67)进行磷酸化，这对FXR转移到核中以及调节BA转录水平至关重要。采用肝特异性表达磷酸缺陷型Y67F-FXR，以及src下调的小鼠实验，都令BA的稳态反应受损，并且能在药物诱导的肝胆损伤中加剧胆汁淤积。并且，肝FGF19-Src-FXR信号通路在原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者中有缺陷。这个新发现连接了餐后FGF19和BA之间的调控关系。
5、新合作出炉，Alteogen和Lynkogen联手对抗NASH
Alteogen公司和Lynkogen公司近日宣布，他们已经签订合作协议，用于开发Alteogen的新型GLP-1模拟物和Alpha-1抗胰蛋白酶(A1AT)融合蛋白，以解决非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和代谢疾病。根据协议条款，Lynkogen将独家拥有除了韩国和新兴市场之外的全球权利，以开发和推广治疗性GLP-1和A1AT融合蛋白。Alteogen将有资格获得开发，监管和商业里程碑付款，并获得Lynkogen的股权。
NASH是一种常见的肝病，它与使用酒精无关，主要表现为肝脏脂肪堆积、炎症、肝细胞损伤(气球样变)和纤维化增加。NASH会给很多患者带来永久性损伤，包括肝硬化和肝功能受损。到2020年，NASH可能成为肝脏移植的主要原因。尽管存在巨大的未满足需求，但目前NASH患者尚无批准的治疗方法。
因为NASH具有多种诱因，所以需要有能够解决多种诱因的治疗方法。Alteogen基于其专有的NexPTM融合技术的GLP-1和A1AT融合蛋白疗法能同时针对代谢和炎症途径，有可能为患者提供治疗NASH和其他复杂代谢紊乱的独特治疗选择。
参考资料：
[1] Curcumin Extract Targets Fatty Liver Disease
[2] Assembly Biosciences Announces FDA Fast Track Designation Granted to ABI-H0731 for the Treatment of Hepatitis B Virus Infection
[3] Poxel Announces Favorable Results for PXL770 Phase 1b Multiple Ascending Dose Trial and Drug-Drug Interaction Study
[4] Postprandial FGF19-induced phosphorylation by Src is critical for FXR function in bile acid homeostasis
[5] Alteogen and Lynkogen Enter into an Exclusive Option Agreement to Develop Proprietary Fusion Proteins for the Treatment of NASH and Metabolic Diseases
