许多人将肺癌称之为“癌老大”，之所以是“老大”，是因为它是全球范围内（含我国）发病率和死亡率均是高居NO.1的肿瘤。且由于其确诊时，患者往往分期较晚，错过了最佳治疗时间，从而严重影响肺癌患者的预后。虽然当前人类在肺癌面前还是有些力不从心，但在这条层层阻击的道路上，科研人员从未放弃过，多款靶向药物的上市，药物前赴后继的更新换代，在延长患者生存期的基础上，更是大大改善了患者的生存质量。未来，不敢轻易预测，但敢于展望的是，“癌症不灭、研发不止、道路坎坷、砥砺前行”！
1、2018最新癌症统计数据2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，此数据源于2017年全国肿瘤登记中心收集汇总的全国31省、市自治区肿瘤登记处2014年的恶性肿瘤登记资料。根据质量控制标准纳入339个登记处（东部地区140个，中部112个，西部87个），覆盖人口共288243347人(男性146203891人，女性142039456人)，占全国2014年年末人口数的21.07%。2014年全国恶性肿瘤估计新发病例数380.4万例(男性211.4万例，女性169.0万例)，平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7个人被确诊为癌症。数据显示，我国各地区男性肺癌发病率、死亡率均排名第1，女性发病率排名第2，死亡率排名第1，故称之为“癌老大”，绝不为过。
图1：全国癌症发病率、死亡率前5位
2、肺癌分类分期治疗指南，一直是疾病治疗的有力辅助工具。近年来，国际上指南的制定出现了一个新的趋向，即基于资源可及性的指南，这尤其适合发展中国家和地区差异性显著的国家，我国CSCO针对于本国国情特点，在原有指南基础上，制定了适合于我国患病人群的治疗方案，也基于病理类型、分期和分子分型，将肺癌进行了综合的分类与治疗：
① IA、IB 期原发性非小细胞肺癌的治疗（手术、放疗）；
② IIA、IIB 期原发性非小细胞肺癌的治疗（手术、放疗、化疗，涉及药物铂类）；
③ 可手术 IIIA 期原发性肺癌的治疗（手术、放疗、化疗）；
④ 不可手术 IIIA、IIIB 期原发性肺癌的治疗（放疗、化疗，涉及药物铂类、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、长春瑞滨，等等）；
⑤ IV 期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗：⑴ EGFR 突变患者的治疗（化疗，涉及药物吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、铂类）；⑵ ALK 阳性非小细胞肺癌的治疗（化疗，涉及药物克唑替尼、贝伐珠单抗、铂类）；
⑥ IV 期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌的治疗（化疗，涉及药物铂类、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨、培美曲塞）；
⑦ 无驱动基因、IV 期鳞癌的治疗（化疗，涉及药物铂类、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨）；
⑧ IV期孤立性转移非小细胞肺癌的治疗：⑴ 孤立脑或肾上腺转移 NSCLC 的治疗（手术、化疗）；⑵ 孤立性骨转移的处理（手术、化疗、放疗，涉及药物双磷酸盐）；
⑨ 小细胞肺癌的治疗（手术、化疗、放疗，涉及药物依托泊苷、铂类、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、替莫唑胺、异环磷酰胺）。
3、上市药物大汇总通过药渡数据库查询，截至成稿（2018.7），当前针对于肺癌治疗的药物，上市品种58个、NDA 状态品种16个、BLA 品种3个、三期临床品种94个、二期临床品种225个、一期临床品种155个。其中，临床状态处于进行中的312个，无进展的55个，终止的138个；由于产品线过于庞大，下面给出部分已上市药物相关信息（注：蓝色字体为指南涉及药物）。
表1：肺癌治疗已上市药物
注：还有几个是生物类似药，不在此列出。
4、部分重要靶点简介EGFREGFR，是酪氨酸激酶Ⅰ型受体亚家族的一个成员，该家族的其他成员包括HER2 /neu、HER3和HER4。它们的受体均由三部分组成：胞外的配体结合区、由单链构成的跨膜区以及胞内的酪氨酸激酶区。
EGFR 是许多正常上皮组织（如皮肤和毛囊）的组成性表达成分，在很多人类肿瘤中发现有 EGFR 的过量表达。活化的 EGFR 主要与以下信号传导通路有关：丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶( MAPK/ERK) 途径，启动 DNA 复制，引起细胞增殖与分化，并介导 CLE 调节细胞周期；PI3K-Akt 途径，抑制细胞凋亡；活化下游VEGF，促进微血管网生成；上皮生长因子受体-信号转导与转录激活因子-3（EGFR-STAT3）途径，使 STAT3 在许多肿瘤中活化，调节多种基因的活性，从而参与肿瘤的发生、发展和细胞凋亡。EGFR 信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用，近年来靶向 EGFR 药物已成为肿瘤治疗的热点。
图2：EGFR信号通路
VEGFR血管系统受多个信号通路共同调控，其中最重要的就是VEGF/VEGFR 信号通路。血管生成由许多生长因子调节，在这些生长因子中，血管内皮生长因子（VEGF）是目前已知的血管生长因子中最强、特异性最高的一个。
VEGF 家族由特异性的一些促血管生成因子组成，包括 VEGF-A，-B，-C，-D，-E 和胎盘生长因子（PIGF）。VEGF-A 和 VEGF-B 与血管生成相关。VEGF 通过结合高亲和力酪氨酸激酶受体（VEGFR），实现多种生物功能。
目前研究表明，VEGFR家族有五个成员。在血管内皮细胞的表面，酪氨酸激酶受体超家族（RTK）VEGFR主要有三种亚型VEGFR-1（flt-1），VEGFR-2（KDR/ flk-1），VEGFR-3（flt-4）。它们由三部分组成，包括跨膜区，七个免疫球蛋白样结构域组成的胞外区和酪氨酸激酶胞内区。这三种受体的共同特征在于它们的催化结构域中都具有酪氨酸激酶插入区，配体与受体结合（LRB）后激活酪氨酸激酶活性，受体发生磷酸化，诱导细胞内酶和其它反应的发生。
VEGFR-1 和VEGFR-2 表达在多数血液内皮细胞表面，VEGFR-3 主要局限于淋巴内皮细胞。 VEGFR 家族的另外两个成员是神经纤维因子 1（神经纤维蛋白-1, NRP-1）和神经纤维因子2（神经纤维蛋白-2，NRP-2），它们不属于RTK且没有七个免疫球蛋白样组成的胞外区或酪氨酸激酶胞内区。因此，它们只发挥辅助作用，不能成为单独作用的受体。
图3：VEGF/VEGFR相互关系
PD-1程序性死亡分子-1（PD-1），为T细胞表面的主要抑制性分子；其配体包括PD-L1和PD-L2，PD-L1与其T细胞上的受体PD-1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。肿瘤微环境可诱导肿瘤细胞PD-L1的表达，干扰素γ可以上调其表达，在细胞及动物实验中均证实PD-L1的表达有利于肿瘤的发生和发展，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。PD-L1 在广泛的癌细胞和肿瘤浸润免疫细胞表达上调，抗原提呈细胞（APCs）及肿瘤细胞表达的PD-L1均可经PD-1/PD-L1信号通路抑制肿瘤抗原特异性T细胞的活化，下调T细胞介导的肿瘤免疫应答。
图4：免疫检查点及抑制剂作用示意图
5、部分热门靶向药物简介癌症治疗靶向药物，是本世纪至今，仍非常火热的药物研发方向，基于此，也成功上市了许多里程碑式的药物，如替尼类大家族。对于肺癌而言，笔者认为，吉非替尼算是该方向的里程碑式药物，而国内的埃克替尼、安罗替尼，都有着极为重要的上市意义。以下介绍部分肺癌治疗靶向药物。
安罗替尼
盐酸安罗替尼，商品名为福可维®，由Advenchen Laboratory和正大天晴合作开发，是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。2010年7月，正大天晴药业向CFDA提交临床试验申请（化药1类），2011年4月1日获得临床试验批件；2018年5月8日获中国药品监督管理局批准上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。
纳武单抗 纳武单抗，商品名为欧狄沃®，是一种全人源单克隆抗体，作为程序性死亡受体1（PD-1）阻断剂，能结合PD-1并解除PD-1通路对T细胞的抑制作用。该药由小野制药和百时美施贵宝联合研发，于2014年7月4日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准，2014年12月22日获得美国FDA批准，2015年6月19日获得欧洲药物管理局（EMA）批准，2018年6月获得CFDA批准上市。小野制药在日本地区销售，百时美施贵宝在美国、欧洲和中国销售。
该药批准的适应症包括不可切除的或转移性黑色素瘤、晚期或转移性肾细胞癌、转移性鳞状细胞非小细胞肺癌、经典型霍奇金淋巴瘤、无法切除的进行性或复发性胃癌、索拉非尼（sorafenib）预先治疗的肝细胞癌、晚期或转移性尿路上皮癌、高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌、处于铂类化疗期间或化疗之后的晚期转移性非小细胞肺癌和铂类化疗期间或化疗后疾病进展患者头颈部复发或转移性鳞状细胞癌。
埃克替尼 盐酸埃克替尼，商品名为Conmana®/凯美纳®，是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TKI）抑制剂，适用于表皮生长因子受体（EGFR）具有敏感基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，由贝达药业开发，于2011年6月7日获CFDA批准上市。本品针对该适应症的疗效，是基于一个在全国27家医院完成的大规模随机、双盲双模拟、阳性治疗药物（吉非替尼）对照的多中心III期临床试验（ICOGEN）。试验结果表明，盐酸埃克替尼对晚期NSCLC的疗效与吉非替尼相当，安全性较吉非替尼更优。
贝伐珠单抗 贝伐珠单抗，商品名为Avastin®，是一种人源化IgG1型单克隆抗体，能与血管内皮生长因子（VEGF）特异性结合，从而阻断VEGF与其在内皮细胞表面的受体（Flt-1和KDR）结合，以抑制肿瘤血管生成。该药由基因泰克研发，于2004年2月26日获得美国FDA批准，2005年1月12日获得欧洲EMA批准，2007年8月18日获得日本PMDA批准，2010年2月26日获得CFDA批准上市，并由罗氏（美国的基因泰克、日本的中外制药）在美国、欧洲、日本和中国市场销售。该药批准的适应症为转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。
厄洛替尼 盐酸厄洛替尼，商品名为Tarceva®，是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，后者在各种癌症中高度表达和偶然突变，以可逆的方式与受体的三磷酸腺苷（ATP）位点结合。该药由基因泰克和安斯泰来共同研发，首先于2004年11月18日获美国FDA批准上市，于2005年9月19日获欧洲EMA批准上市，2007年10月19日获日本PMDA批准上市。该药用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌。
吉非替尼 吉非替尼，商品名为Iressa®，是首个表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶选择性抑制剂。该药由阿斯利康研发，于2002年7月5日获日本PMDA批准，于2003年5月5日获美国FDA批准上市，后又于2009年6月24日获欧洲EMA批准。适用于单药继续治疗铂类和多西他赛化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
6、小 结 & 小 感通过药物上市频率来看，肺癌药物的补给线实在是太强大了，其研发投入与疾病严重程度形成了一定的正相关，药物上市状态以靶向药物为主，生物药比例在逐渐增多，药品更新换代较快。研发企业方面，我国一些大型制药企业经过多年努力，产品开始进入市场，可喜可贺。
总的来说，肺癌的相关药物还是有许多可圈可点可学之处的，而随着相关药物的不断深入，患者必然会得到比当下更好的预后。不过，新靶点的探索与应用还需加强，总在一个点上更新换代，毕竟很难得到质的飞跃，在这一点上，PD-1/PD-L1值得大家学习！
参考：1. 中国临床肿瘤学会 （CSCO ）原发性肺癌诊疗指南 2017.V1
2. National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Berg CD, et al. The National Lung Screening Trial: overview and study design. Radiology, 2011, 258(1): 243-253.
3. National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med, 2011, 365(5): 395-409.
4. National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Baseline characteristics of participants in the randomized national lung screening trial. J Natl Cancer Inst, 2010, 102(23): 1771-1779.
5. Wu Y, Li P, Zhang H, et al. Diagnostic value of fluorine 18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography for the detection of metastases in non-small-cell lung cancer patients. Int J Cancer, 2013, 132(2): E37-E47.
6. Carney DN. Lung cancer--time to move on from chemotherapy. N Engl J Med, 2002, 346(2): 126-128.
7. Chute JP, Chen T, Feigal E, et al. Twenty years of phase Ⅲ trials for patients with extensive-stage small-cell lung cancer: perceptible progress. J Clin Oncol, 1999, 17(6): 1794-1801.
8. Mechanisms of resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors.
9. Third generation EGFR TKIs in EGFR-mutated NSCLC: Where are we now and where are we going
10. Recent Advances in the Development of Dual VEGFR and c-Met Small Molecule Inhibitors as Anticancer Drugs.
