正处于临床 III 期研究。亨廷顿病（HD）

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Tominersen（RG6042）是由 Ionis Pharmaceuticals 开发的用于治疗亨廷顿病的 ASO药物， 正处于临床 III 期研究。亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传的进行性神经退行性疾病， 病理表现为肌张力障碍，认知功能障碍和行为障碍。致病机理为相关基因 CAG 三核苷酸重复 扩增导致亨廷顿（mHTT）蛋白质具有延伸的聚谷氨酰胺束，相关 mHTT在神经元中积累最终 会影响其正常功能。Tominersen 可用于靶向 mHTT mRNA 以防止蛋白质产生。在 46 例早期 HD 患者中评估的 I和 II期临床试验中，证明了 Tominersen具有改变疾病的潜力。患者接受鞘 内注射三个月的每月剂量的 Tominersen（10、30、60、90、120 mg）或安慰剂。以 90 和 120 mg 的剂量在脑脊液中观察到 mHTT蛋白平均降低 40％。该候选药物在患者中显示出良好的耐受 性，并且在高剂量下无不良反应。
Tofersen 是一种用于治疗家族性肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的在研 ASO 药物，处于临 床 III 期研究。超氧化物歧化酶（SOD1）酶在清除体内产生的自由基方面起着至关重要的作 用。SOD1 基因的突变导致功能异常的 SOD1 的产生，该 SOD1 以毒性蛋白的形式积累在细胞 中，并导致家族性肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。而 Tofersen可用于靶向突变的 SOD1 mRNA， 以防止蛋白质产生，从而减慢 ALS的进展。一项 I和 II期双盲，随机，安慰剂对照试验显示， Tofersen治疗组的机能障碍性脑脊髓液 SOD1 浓度降低。与安慰剂对照相比，Tofersen治疗还 可以改善呼吸和肌肉功能。Tofersen由 Biogen开发，目前正在进行 III 期试验，以检查 Tofersen在 SOD1-ALS 患者中的临床疗效。
（二）siRNA 小干扰核酸类药物
siRNA是一种长约 21-23 个碱基对的双链 RNA，在细胞核中转录后，双链 siRNA以及相 关的蛋白质便会穿过核孔，并在核孔中由 RNase III 核酸酶裂解形成单链 siRNA，导致在 3'端 的两个核苷酸突出和在 5'端的单磷酸突出。如此形成的单链 siRNA与 Ago 等蛋白质结合，降 解双链 siRNA的过客链（即有义链）并掺入引导链（即反义链），此链用于和互补 mRNA的 识别，并作为切割的模板，形成的蛋白复合物称为沉默效应复合物（RISC）。基因沉默时， 引导链保持附着于 RISC，并将复合物引导至靶 mRNA。在正确识别与引导 RNA互补的 mRNA 核苷酸序列后，切割过程通过在引导 RNA的 5'一磷酸末端上游切割 10至 11个核苷酸的 mRNA 来实现。该过程借助酶 Ago2 催化，该酶是 RISC的最重要组成部分之一。切割后的 mRNA无 法继续完成原有的生物学功能，从而完成沉默。