研究揭示导致1型糖尿病的细胞元凶

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　　对免疫学家来说，1型糖尿病等自身免疫性疾病是癌症的对立面。在前者中，免疫系统进入超速状态，以无情的方式攻击身体自身的器官，最终导致疾病；而在癌症中，免疫系统会停止工作，无法发动攻击来阻止癌症的形成。


　　为什么免疫系统在这两种情况下的表现如此不同？没有人知道。


　　这貌似有点遥不可及。为了追求这个雄心勃勃的研究项目，Schietinger博士在2017年获得了美国国立卫生研究院（NIH）主任创新奖。该项目成为Schietinger博士的研究团队（包括Schietinger团队的博士生Sofia Vaccarino Gearty）以及威尔康乃尔医学院的科学家Doron Betel、Friederike Dündar和Paul Zumbo之间的合作努力。


　　如今，四年过去了，研究结果出来了。这些研究人员报告说，自身反应性T细胞继续战斗的能力取决于一群干细胞样T细胞（stem-like T cell），后者永远地重新补充自身反应性T细胞的库存。这种类型的干细胞样T细胞以前从未在自身免疫性疾病中观察过，他们认为它可能对改善自身免疫性疾病和癌症的治疗有着重要的意义。相关研究结果于2021年11月30日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“An autoimmune stem-like CD8 T cell population drives type 1 diabetes”。


　　在小鼠中构建糖尿病模型


　　1型糖尿病是由身体开始产生特异性识别和杀死胰腺中分泌胰岛素的β细胞的T细胞引起的。当80%或更多的β细胞被杀死时，身体就不能再调节血液中的葡萄糖水平，从而导致糖尿病。


　　为了探索是什么使1型糖尿病变得独特，这些作者转向了一种1型糖尿病小鼠模型，该模型密切反映了该疾病患者的情况。他们使用一种技术来标记识别和杀死β细胞的杀伤性（CD8）T细胞。这使得他们能够看到这些T细胞的来源和去处。然后，他们在小鼠体内对这些T细胞进行了超过30周的跟踪。


　　像所有的免疫细胞一样，CD8 T细胞通过淋巴管在体内游走，淋巴管定期与充当“仓库”的淋巴结相交，免疫细胞在淋巴管中遇到来自微生物或癌症等潜在威胁的标志物（称为抗原）。然后，T细胞从这些淋巴结进入组织，在那里进行攻击。就糖尿病患者的自身反应性T细胞而言，这些T细胞从胰腺附近的淋巴结进入胰腺本身，在那里它们找到并杀死β细胞。


　　通过密切研究这些T细胞的旅程，这些作者能够看到淋巴结中的T细胞与那些最终进入胰腺的T细胞相比有一些独特的特性。特别是，淋巴结中的T细胞具有标志物，表明它们是干细胞。胰腺中的T细胞则没有这些标志物。他们还注意到其他一些奇怪的现象。T细胞在胰腺中并没有持续很长时间。相反，它们杀死了一些β细胞，然后它们自己也死了。但是，一群新的自身反应性T细胞不断来到胰腺，取代那些死亡的T细胞。


　　对科学家们来说，这表明淋巴结中的T细胞充当干细胞（即干细胞样T细胞）持续再生胰腺中的自身反应性T细胞。这也为长期以来的难题---为什么自身反应性T细胞不会像肿瘤特异性T细胞那样被耗尽---提供了答案：它们在不断地被替换。事实上，正是自身反应性T细胞的不断替换构成了糖尿病的自身免疫性疾病；如果T细胞不被替换，它们将无法导致疾病，因为它们死得太快了。


　　只有少数细胞是致病所必需的


　　这就是似乎正在发生的事情。但为了证实干细胞样T细胞是导致疾病的原因，这些作者做了另一项实验。他们将少数这样的干细胞样T细胞转移到一只新的小鼠身上，并观察这只小鼠是否患上糖尿病。果然，只要转移10个这样的干细胞样T细胞，就足以导致这只小鼠患上糖尿病。不仅如此，而且从这种新患糖尿病的小鼠身上转移少量这样的干细胞样T细胞到第三只小鼠身上，就足以使后者患上糖尿病。如此反复，这项实验持续了七个多月。


　　相比之下，将数十万个胰腺T细胞转移到一只新的小鼠身上，并不能引起糖尿病。这就表明这种干细胞样T细胞群体是导致该疾病的关键。


　　接下来，他们问道，如果T细胞无法迁移到胰腺中，会发生什么情况。这些作者知道有一种药物能阻止T细胞从淋巴结迁移出来。当他们给他们的小鼠服用这种药物时，这些小鼠免受糖尿病的影响---可能是因为胰腺中死亡的T细胞无法被新的T细胞取代。


　　这种干细胞样T细胞群体以前从未被发现与1型糖尿病有关，Schietinger博士认为这可能也是其他自身免疫性疾病的一个特征。