目前临床上已有多款BTK小分子抑制剂成功应用于B细胞淋巴瘤的治疗，现有上市BTKi主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，然而共价结合易产生耐药突变，成为临床治疗中的一大问题。C481S突变是第一代不可逆BTKi已知的耐药机制。
12月12日，礼来旗下Loxo和默沙东在第63届美国血液学会（ASH）年会上公布了各自口服、高选择性、非共价（可逆）BTK C481S抑制剂pirtobrutinib和MK-1026在恶性血液肿瘤中的疗效数据（给公众号回复“ASH”下载研究PPT）。
Pirtobrutinib治疗CLL/SLL和MCL的I/II期研究
大会上Loxo公布了pirtobrutinib在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的全球性I/II期BRUIN临床试验更新数据。
BRUIN是迄今为止进行的最大规模的临床试验，截至2021年7月16日，618名患者参与了这项研究，包括296名CLL/SLL, 134名MCL, 188名其他B细胞恶性肿瘤患者。
252例此前接受BTKi治疗、疗效可评估CLL/SLL患者中，171例产生应答，包括2例CR，137例PR， 32例部分缓解伴持续淋巴细胞增多（PR- l）， 62例SD，ORR为68%。随着时间的推移，缓解继续加深，随访12个月或以上患者的ORR上升至73%（88/119）。对于此前接受过BTKi治疗的患者，无论是疾病进展或安全性等原因导致的治疗中断，pirtobrutinib都显示了强大的治疗功效。
此前接受至少一种BTKi治疗患者（中位治疗线：3）中位PFS尚未达到，接受过至少一种BTKi和BCL2抑制剂患者（中位治疗线：5线）估计的中位PFS为18个月。Pirtobrutinib在BTK C481突变型和BTK C481野生型CLL/SLL患者中的PFS相似。
100例接受过BTKi治疗、疗效可评估MCL患者中，51例产生应答，包括25例CRs和26例PRs, ORR为51% （95% CI: 41-61）。在11例未经BTKi治疗MCL患者中，9例产生缓解，包括2例CRs和7例PRs, ORR为82%。在接受过干细胞移植和CAR-T治疗的MCL患者中观察到缓解。
参与该研究的所有618名患者中，最常见的不良事件（无论归因如何）包括：疲劳 （23%）、腹泻 （19%）、中性粒细胞减少 （18%） 和挫伤 （17%）。此外，与共价BTK抑制剂相关不良事件发生率很低，大多数是1级或2级。在 I 期剂量递增阶段，未报告剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量 （MTD） 。1% （n=6） 患者因药物相关不良事件而永久停药。
MK-1026治疗CLL/SLL的II期研究
默沙东公布了MK-1026在CLL/SLL患者中的II期剂量扩展研究数据。
共有51例CLL/SLL患者接受了MK-1026 II期推荐剂量（65mg，每日1次）治疗，43（84%）患者之前接受过BTKi治疗，32例（63%）存在C481S BTK突变。38例疗效可评估患者ORR为57.9%（22例），CR为2.6%（1例），PR为31.6%（12例），9例（23.7%）PR-l，15例（39.5%）疾病稳定。
安全性方面，所有接受治疗患者中，治疗相关TEAE发生率为66%，26.3%（31例）患者出现3级及以上TEAE，9人（8%）因药物相关的TEAE停药。
