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Senti Bio公布最新进展


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  尽管工程细胞疗法已经彻底改变了血癌的治疗,但对于某些类型癌症来说,精确选择正确靶点杀死癌细胞的同时保留健康细胞仍是一项挑战。例如,急性髓系白血病(AML)的CAR细胞疗法由于缺乏在AML白血病干细胞和未成熟白血病母细胞亚群中稳定表达的单一靶抗原,以及真正的AML特异性靶抗原(目前的靶抗原也在健康组织上表达,可能导致off-tumor毒性)而陷入困境。


  现在,Senti Bio开发的用于AML的现货型CAR-NK细胞疗法SENTI-202已经获得很有希望的早期数据。该公司使用一种被称为“逻辑门控基因回路”的技术来设计CAR-NK细胞,以靶向表达FLT3或CD33的AML细胞。在小鼠模型实验中,这些细胞提高了对AML的杀伤能力,同时识别EMCN蛋白的CAR结构确保免疫疗法不会误伤健康细胞。Senti将在今年12月美国血液学会(ASH)年会上报告这一结果。


  具体来说,为了最大限度地清除AML肿瘤并减少组织外毒性,Senti利用专有的生物信息学配对的抗原发现平台,来确定使用OR和NOT逻辑门控CAR基因电路方法靶向AML肿瘤相关抗原和健康组织抗原的最佳组合。SENTI-202是将FLT3 OR CD33与EMCN NOT门控基因回路结合起来,旨在广泛靶向FLT3和/或CD33表达的AML肿瘤细胞(包括白血病干细胞和未成熟白血病母细胞亚群),而非健康造血干细胞(HSC)。


  体外研究显示,在几种白血病细胞系中,FLT3 OR CD33 CAR-NK细胞在杀死癌症方面优于FLT3或CD33单靶点CAR-NK细胞的杀伤作用。研究人员在ASH摘要中称,新型CAR-NK细胞对原发性AML患者样本显示出显著的细胞毒性,并显著降低携带异种移植癌的AML小鼠模型肿瘤负担,提高其存活率。同时靶向FLT3和CD33的策略将产生更强大的协同抗肿瘤效应,导致更持久的缓解,并降低因单一抗原逃逸而复发的风险。


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  对于设计用于降低脱靶毒性的NOT逻辑门控成分,研究小组选择了一种在高达76%的健康HSC上表达,但在AML细胞上不表达的表面抗原EMCN。他们制造了一种具有抑制免疫活性能力的抑制性CAR。


  体外研究显示,一种EMCN特异性抑制的CAR保护了高达67%的同时表达FLT3和EMCN的细胞,使其免受FLT3靶向激活CAR的误伤。


  研究人员还将FLT3细胞与EMCN表达或不表达的细胞混合,以模拟健康细胞和AML细胞。他们发现,NOT逻辑门控的CAR-NK细胞优先杀死不表达EMCN的FLT3细胞。


  ASH会议上的SENTI-202 CAR-NK数据是Senti的OR 和NOT门控基因回路的首个完整概念验证数据集,其支持该技术可能实现“增强的更广谱癌症靶向性,同时限制off-tumor毒性”的想法。


  SENTI-202是SENTI平台上出现的首批项目之一。该公司还在开发被设计靶向GPC3用于治疗肝癌的SENTI-301,以及用于结直肠癌的CAR-NK细胞疗法SENTI-401。


  这项基因回路技术已经吸引了大型制药公司的兴趣。今年1月,Senti Bio在拜耳风险投资部门领投的B轮融资中筹集了1.05亿美元。4月,该公司又与罗氏专注基因疗法的子公司Spark Therapeutics达成合作,Senti有望获得总额超过6.45亿美元的首付款、期权费和里程金。其将负责合成启动子的设计、构建和测试,Spark将获得一定数量合成启动子的独家许可。
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