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阿斯利康AZD5305在中国首次登记启动临床试验


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  3月3日,阿斯利康的PARP1选择性抑制剂AZD5305在中国首次登记启动临床试验。这是国际多中心 I/IIa 期临床试验 PETRA 研究的中国部分,计划在国内入组 40 人。


  AZD5305是阿斯利康的第2款PAPR抑制剂。与已上市的PARP1/2抑制剂奥拉帕利不同,AZD5305对PARP1亚型有高选择性,因而有望克服已上市 PARP 抑制剂的副作用。


  PARP 抑制剂在同源重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效,然而无论是单药使用还是联合疗法,血液学毒性和其他毒性都限制了这类药物的应用。近期文献表明,这部分不良反应可能来源于已上市 PARP 抑制剂对于 PARP2的抑制,而PARP2并非疗效所必须。因此,阿斯利康设计了选择性抑制剂AZD5305,旨在克服已有PARP抑制剂的副作用,构建下一代PARP抑制剂。


  2021AACR会议上,阿斯利康首次披露了AZD5305的结构及早期数据。作为一种高效的PARP1选择性抑制剂,AZD5305 在具备显著 PARP1-DNA 捕获活性的同时无 PARP2 活性,也不结合 PARP 家族任何其他成员。该药具有优异的二级药理学和理化特性,且在临床前动物模型中表现出高口服生物利用度。


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  在临床前毒理学模型中,AZD5305显示出了优于奥拉帕利的特性。当在大鼠中以临床等效剂量给药14天后,奥拉帕尼(PARP1/2 抑制剂)可导致血红蛋白减少多达 50%,与临床观察到的贫血一致;而相同的实验条件下,当以预测的临床有效剂量给药时,AZD5305 对任何血液学参数都没有影响。


  在体外,AZD5305选择性抑制DNA修复途径缺陷细胞系的生长,其IC50在个位数nM范围内,而在其他细胞中没有或几乎没有生长抑制作用(IC50 >10μM),这表明AZD5305在临床上具有改善的治疗指数的巨大潜力。与奥拉帕利 100 mg/kg QD 相比,用 AZD5305 ≥ 0.1 mg/kg QD 治疗 PDX 模型可使肿瘤消退程度更深,停止给药后疗效持续时间也显著延长。


  基于这些令人鼓舞的临床前数据,AZD5305 有望成为较其他 PARP 抑制剂具有更强疗效和安全性的下一代 PARP 抑制剂,且具有作为单一疗法和组合疗法的多种临床开发选择,被视为阿斯利康重磅炸弹奥拉帕利的潜在继任者。


  根据 Insight 数据库,AZD5305于2020年10月首次在国外启动I/IIa期临床PETRA研究(NCT04644068),即国内今日公示的这项临床试验,全球招募715例患者。目前根据阿斯利康年报公布的进度,预计在2023年后获得II期数据。
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