阿兹夫定为何脱颖而出？国产新冠口服药后来者，还有希望吗？--大众医药网
阿兹夫定为何脱颖而出？国产新冠口服药后来者，还有希望吗？
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千呼万唤始出来！7月25日，按药品特别审批程序，国家药监局附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。
图1 获批通知来源：国家药监局这是中国首个具有完全自主知识产权的口服抗新冠药物。作为新冠疫情防控的最后一道防线，特效治疗药物的最后一块版图终于补上。阿兹夫定为何脱颖而出？国产新冠口服药后来者，还有希望吗？
阿兹夫定赢在哪儿阿兹夫定是一种抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的核苷类似物，能特异性作用于新冠病毒RdRp，从而抑制病毒复制。阿兹夫定具有广谱抗病毒、抗癌症作用。它在抗艾滋病毒、抗新冠病毒、抗乙肝病毒、急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等方面都有显著效果。本品最初是由河南师范大学常俊标教授及其团队研发得到，后由真实生物、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发，真实生物拥有自主知识产权。2021年7月，阿兹夫定首个适应症获药监局批准上市，成为全球首个双靶点抗艾滋病创新药，也是我国首款真正拥有自主知识产权的抗艾滋病病毒药物。作为艾滋病药物，该产品的售价是25.86元/mg（片）。针对抗新型冠状病毒适应症，阿兹夫定的研发脉络如下图：图2 阿兹夫定在抗新型冠状病毒适应症的研发脉络
2020年2月，阿兹夫定治疗新冠肺炎项目立项，同年4月获药监局批准III期临床。
2020年10月，常俊标在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy（信号传导与靶向治疗）》发表了标题为《Azvudine（FNC）：a promising clinical candidate for COVID-19 treatment（阿兹夫定（FNC）：一种有前途的 COVID-19 治疗临床候选药物）》的论文，介绍了阿兹夫定治疗新冠病毒肺炎的最新进展。
该研究的初步临床实验的结果较为理想：在实验组10例患者当中，4天内第一次核酸转阴率达到90%，相较而言，常规治疗组4天内第一次核酸转阴率仅仅10%。
阿兹夫定治疗新冠病毒的疗效显著，能显著缩短病人的核酸转阴时间、治疗时间和住院时间。2022年4月16日，中国医学科学院学部委员、中国工程院院士蒋建东教授在中国医学发展大会上介绍了阿兹夫定在治疗新冠适应症上的研发进展。从II期到III期临床结果来看，患者口服阿兹夫定3-4天核酸转阴，平均用药时间6-7天，平均9天出院，重症与轻症治疗效果相似。与瑞德西韦对比，阿兹夫定每日口服5mg，相比瑞德西韦每日注射100mg，临床效果显著优于瑞德西韦。此外，研究发现，口服阿兹夫定可以在很大程度上以活性形式将药物集中在胸腺中，在体内有效抑制SARS-CoV-2复制，降低病毒载量，恢复胸腺，改善淋巴细胞分布，减轻炎症和器官损伤，并快速治愈新冠患者。
7月16日，真实生物公布阿兹夫定多中心、随机、双盲、安慰剂对照的关键III期临床试验结果：（1）显著改善临床症状：阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%（P值<0.001），受试者临床症状改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异（P值<0.001）。（2）抑制新冠病毒作用：阿兹夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。（3）安全性方面：阿兹夫定片总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。直至今日（7月25日），阿兹夫定获批上市，用于治疗新型冠状病毒感染，率先在新冠特效药赛道上登顶。一字之差真实与君实的较量同样针对RdRp靶点，真实生物的阿兹夫定与君实生物的VV116一直处于你追我赶，一时瑜亮的状态。阿兹夫定为何能够优先获批呢？（1）药物安全性：阿兹夫定作为老药新用，无显著不良反应，安全性方便具有天然的优势。（2）疗法比较：从公开数据结果看，阿兹夫定核酸转阴时间为3-4天，而VV116的平均转阴时间是8.56天。略高于阿兹夫定。此外，阿兹夫定重症与轻症治疗效果类似，对使用其它药物无效的患者同样有效，而且不像Paxlovid需要在感染新冠的早期服用，与Paxlovid头对头的VV116未见报道该点优势。（3）使用剂量：阿兹夫定每天使用量为5mg,一个疗程7天，也就是单个疗程才35mg，而君实生物的VV116一个疗程是36片，每片100mg，即一个疗程用量为3600mg。两者剂量相差100倍！（4）疗程价格：两者剂量相对巨大，如果按阿兹夫定用于艾滋病的药物定价，治疗新冠单个疗程的价格最多为900元，而君实生物的VV116定价策略大概会模仿辉瑞的Paxlovid，即一个疗程大概2300元，相差2.5倍。（5）销售渠道：由于剂量小、安全性高，阿兹夫定更方便OTC渠道流通，也就是说老百姓可以自行在药店购药，存在家中备用或用于治疗，从而巨量扩容阿兹夫定的市场。如果使用VV116需要使用预案，使用范围有可能控制在医师处方药。便利性影响着两者的市场推广及规模潜力。从多方面信息看，阿兹夫定的优先获批，也就有了充分的理由。其他新冠药物管线还有机会吗？
新冠病毒是单股正链RNA病毒，因此新冠药物主要围绕病毒侵入人体增殖过程中不可或缺的刺突（S）蛋白、3CL蛋白酶、RNA聚合酶三个靶点开展研究。
中和抗体通过与新冠病毒表面刺突（S）蛋白的受体结合域结合，从而阻断病毒与ACE2结合令病毒无法进入细胞，起到治疗效果。中和抗体研发速度快，可抢先获批上市，但易因新冠病毒表面S蛋白突变造成免疫逃逸而减弱或失去疗效。
以3CL蛋白酶抑制剂和RNA聚合酶抑制剂为代表的小分子药靶点保守，不易受病毒变异影响，且部分产品口服便利、可常温存储运输、成本低于中和抗体，成为医药企业主要研发方向，占据当前市场主流地位。
图3 新冠病毒生命周期及小分子药物作用机理来源：国金证券据不完全统计，国内新冠口服药在研产品共计14款，其中3CL蛋白酶抑制剂8个，RNA聚合酶抑制剂4个。
表1 部分国产新冠口服药在研项目来源：中国医药创新促进会
历经三年与新冠病毒的拉锯战，迄今依然没有找到遏制疫情扩散蔓延的有效手段，依然有诸多未解之谜等待科研人员去挖掘。新冠疫情防控的最后的一款版图，引发了群雄逐鹿。真实生物的首先问鼎，后来者还有没有希望？在回答这个问题之前，我们可以比较一下美国新冠药物的批准数量。
截止2022年7月，美国FDA批准或紧急授权共计10款新冠药物，包括小分子药4款和抗体药物6款。
其中，小分子特效药中，包括RNA聚合酶抑制剂2个，3CL蛋白酶抑制剂1个，JAK抑制剂1个。分别是吉利德的瑞德西韦、默沙东的莫努匹韦、辉瑞的奈玛特韦和利托那韦（PF-07321332）和礼来的巴瑞替尼。
从模仿美国审评审批体系的角度，中国至少会在近期内再批准2-3个药物，以保障稳定的供应和通过适当竞争有效降低药物的价格。另外，从我国新冠疫苗的先例角度考虑，自2020年1月启动后，目前我国已有20款新冠疫苗进入临床试验，其中4款新冠疫苗已在国内获批附条件上市，基本实现灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗各条技术路线临床试验的全覆盖。从靶点或技术路线互补的角度，新冠药物在其他热门靶点还存在显著的机会。
结 语步入新冠疫情的后半程，我国应对策略的“最优答案”是怎么样？阿兹夫定率先提交了答卷。 “动态清零”是我国新冠肺炎疫情防控的总方针，其精髓在快速与精准，“动态”指不追求绝对零感染，“清零”意味着发现一起、扑灭一起，守住不出现疫情规模性反弹的底线。“清零”还需要有充足的“弹药”，弹夹上的虚位以待，等待着下一家的突破。
让我们一起期待更多的特效药，横空出世。也坚定地相信，在治疗手段百花齐放的将来，我们将可以恢复疫情前的正常生活，我们也将可以打开国门，拥抱世界。
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